本文来源：盛合瑞类器官
患者来源的类器官(PDOs)已成为一个很有前景的临床和转化研究平台。应用PDOs预测放化疗疗效与临床预后密切相关。为了规范解读和加强肿瘤精准医学领域的科学传播，陈晔光院士、高绍荣院士、刘连新教授、刘颖斌教授和向冬喜教授共同发表首篇，类器官药敏检测英文专家共识。该综述重新审视了基于PDOs的药物敏感试验(DST)的概念，并提出了一种专家共识驱动的药物选择方法，旨在预测患者的应答情况。为了进一步规范基于PDOs的DST，该研究提出了澄清和表征指南。此外，还发现了在使用PDOs进行临床预测时面临的几个主要挑战。
文章介绍
题目：建立基于类器官的药敏试验在肿瘤精准医疗和药物开发中的应用共识
杂志：Theranostics
影响因子：IF=12.4
发表时间：年5月
#1
研究背景
Background
PDOs已成为各种癌症的研究平台，包括结肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、胶质母细胞瘤、肺癌和儿童肾癌等。这些类器官模型适用于转化研究、新药开发和个性化治疗。基于临床前的疗效结果。在不需要体内支持数据的情况下，美国FDA于年7月首次批准Sutimlimab（苏替利单抗）启动临床试验，这标志着利用类器官进行药物开发的一个重要里程碑。随着癌症患者发病率和死亡率的不断上升，开发精准的肿瘤检测和治疗的临床前模型势在必行。该研究主要对来源于实体瘤的PDOs进行综述，概述了PDOs在肿瘤精准医学和药物发现领域的8种潜在应用。
#2
研究结果
Results
1、肿瘤类器官的定义
肿瘤类器官越来越多地应用于肿瘤研究和个体化医疗，它们是具有三维(3D)结构的体外培养模型，由具有干细胞特性的细胞自我分化而来。肿瘤类器官通常允许长期扩增，并再现了原始肿瘤错综复杂的细胞异质性和空间结构，还模拟了组织起源的功能和生物学行为，同时保留了病理组织学特征和若干遗传特征，包括驱动基因的突变和扩增。PDOs是器官或组织的微型简化版本，可以在实验室环境中生长，并为肿瘤研究和药物发现形成一个有价值的平台，原因如下：①构建能够再现原发肿瘤组织的体外模型；②建立活体PDOs类器官生物样本库；③体外肿瘤模型提供了一种极具价值的标准化实验平台；④PDOs可以预测不同类型癌症患者的临床反应；⑤通过基因编辑技术对肿瘤驱动基因进行编辑，可以开发出基因修饰的肿瘤类器官模型(图1)。
图1类器官模型的应用
2、PDOs在药物发现中的作用
在临床前研究中，PDOs是理解疾病(包括癌症和各种器官特异性疾病)和探索新的治疗方案的有力替代。通过忠实再现原始组织的复杂细胞结构和功能，PDOs为探索疾病机制、阐明分子通路和探索治疗干预提供了一个出色的平台。随着从不同组织来源生成类器官，它们可用于多组学和基因编辑研究，并在临床前药物开发(尤其是靶点发现)中发挥越来越重要的作用(图2)。PDOs在临床前研究中的作用具有变革性，这些经过工程改造的3D模型忠实地模拟了患者组织的特征，可作为研究疾病机制、测试新疗法和推进个体化医疗方法的有效替代方法。PDOs是医学研究的前沿领域，为更好的治疗、改善患者预后提供了希望，最终为对抗疾病提供了更有希望的未来。
专家共识1
PDOs可用于新治疗靶点的发现和验证、药效学评价、实时诊断生物标志物的检测、药物适应症的拓展、药物作用、耐药机制的探索以及体内药代动力学等方面。
图2用于精准医学的癌症类器官模型(左)和药物发现的机会(右)。
3、临床前研究的肿瘤类器官模型
肿瘤类器官模型在复制肿瘤微环境的能力方面特别有效。细胞之间以及与周围的细胞外基质(ECM)相互作用，有助于研究影响肿瘤行为、免疫应答和耐药的关键相互作用。这种生理上的相关性提供了对肿瘤生物学更全面的理解，并使新的治疗靶点和治疗方法的探索成为可能。肿瘤类器官可以填补许多疾病的临床前模型缺乏的空白(图2)，包括肿瘤类器官来源于罕见类型的癌症、肿瘤细胞系中缺乏含有新型治疗靶点的肿瘤类器官、耐药肿瘤类器官。在肿瘤和非肿瘤疾病的药物开发中，正常的类器官至关重要。它们对预测不良反应、药物代谢和毒理学评价有重要作用。例如，模拟正常肝细胞组成和功能的肝类器官为体内化学处理提供了一个生理相关的环境，使其对药物验证和毒性评估有价值。
专家共识2
药物临床前研究在很大程度上依赖于稳健的模型。PDOs非常适合研究罕见的恶性肿瘤、没有现有模型的肿瘤和耐药物种。
4、癌症临床实践中的类器官
靶向和免疫治疗的临床疗效往往达不到预期。用于识别遗传改变的二代测序在指导患者接受大多数治疗方面的价值有限。基于每例患者独特的药效学表型的精准医疗仍未得到精确定义。在临床试验中，许多癌症PDOs表现出与患者相当的药物敏感性，包括转移性胃肠道和结直肠癌等(表1)。通过让类器官接受不同的治疗方案，研究人员可以在启动临床试验之前评估其反应和潜在的副作用。这种使用类器官进行的临床前筛选优化了药物开发过程，提高了后续临床阶段成功的可能性，同时最大限度地降低了与传统方法相关的风险和成本。通过构建与患者相匹配的类器官模型，研究人员能够测试并分析这些模型对不同治疗方案的响应情况，进而确定出针对特定患者的最佳治疗策略。类器官在癌症治疗领域的主要应用场景包括：新辅助治疗、挽救性治疗、姑息治疗。
专家共识3
临床试验表明，类器官DST的结果与患者的实际临床结局密切相关。将类器官DST整合到临床研究中，有可能成为预测临床治疗反应的生物标志物。
5、临床实验室开发类器官DST检测(LDT)的时机到了吗？
DST的类器官模型已在体外用于多种实体癌，包括乳腺癌、膀胱癌、胃癌和直肠癌等。这些模型证实了实验室数据和临床结果之间的一致性，为研究敏感和耐药机制提供了一种实用的方法。虽然需要进一步研究来确定类器官DST是否改善了患者的无病生存期和总生存期，但为了患者的利益，我们鼓励将业界提供的类器官DST医院LDT计划。通过将类器官DST纳入临床LDT，医疗保健提供者可能能够根据患者肿瘤的独特特征定制治疗决策，最终改善治疗结局(图3)。将类器官DST纳入临床LDT时，应考虑以下注意事项：①在临床LDT中实施PDOs-DST需严格的验证、标准化和监管审批，以确保其准确性、可重复性和临床实用性；②涉及到在各种监管框架中找到合适的空间与方向，并满足严格的标准，以确保患者的安全性和检测结果的可靠性；③LDT领域在不断发展，在临床LDT中探索PDOs-DST的决策取决于多种因素，包括科学证据、监管方面的考虑及医疗界的需求和优先事项等；③对PDOs-DST及其纳入临床LDT的最新状态和潜在未来发展的最准确与最新的信息，建议调研科学文献、咨询监管机构以及该领域的专业医疗专家。
专家共识4
类器官DST已进入临床；鼓励认证机构完善其LDT协议。
图3用于药物筛选试验(DST)的类器官模型流程
6、哪些患者将从类器官DST中获益?
在肿瘤治疗的临床实践中，分子标志物的识别和合理应用至关重要。然而，只有不到7%的患者可以通过下一次基因测序从精准医疗中获益。Vlachogiannis在年报道类器官DST在晚期胃肠道肿瘤中达到了%的阴性预测值和88%的阳性预测值，为PDOs的临床应用铺平了道路。类器官DST可以为了解患者对特定药物或治疗方案的反应提供有价值的见解，从而指导治疗决策并改善患者结局。研究表明，胰腺癌类器官DST可以预测吉西他滨的疗效及疗效程度。Yao等建立了18个用于DST的直肠癌类器官，准确度、灵敏度和特异度分别为84.43%、78.01%和91.97%。Wang等评估结直肠PDOs的治疗反应，DST结果显示敏感性(63.33%)、特异性(94.12%)、准确性(79.69%)和阳性预测值(90.48%)。以下是类器官DST可能有益的一些情况：实体肿瘤患者、接受新辅助化疗的患者、考虑靶向治疗的患者、患有罕见或难治性肿瘤的患者、初始治疗失败的患者、复发或转移性肿瘤患者、对放疗耐药的肿瘤患者、晚期癌症患者、治疗选择有限的患者。
专家共识5
类器官DST和二代测序均属于精准医学领域。然而，类器官DST具有更先进的应用场景，如新辅助和/或姑息性化疗、无效的一线治疗、晚期和罕见癌症、转移性肿瘤等，并可贯穿于整个癌症治疗的全过程。
7、什么类型的样本可用于类器官培养？
类器官培养可以根据具体的研究或临床目标使用各种类型的样本建立。不同类型样本对类器官培养的适宜性可能因
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