膀胱癌概述
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，年全球新发膀胱癌例，发病率仅次于前列腺癌，在全球范围内居于恶性肿瘤的第9位[1-2]。在我国泌尿系肿瘤中，膀胱癌的发病率居于首位，男性发病率是女性发病率的3.3倍，城市发病率是农村发病率的2.4倍，并且随着年龄增加而增加。近年来总发病率和死亡率均表现为逐渐上升的趋势，严重威胁着人民群众的身体健康[3]。
随着微创泌尿技术的快速发展和精准医疗潮流的兴起，膀胱癌的诊治也随之跨入精准医疗时代。精准医疗（precisionmedicine）是基于个体化医疗发展起来的新型医学概念与医疗模式，是通过基因组测序技术、蛋白质组学技术以及生物信息与大数据分析的交叉应用，从分子学水平研究探索疾病的病因、精确分类及诊治靶点，最终实现精准的个体化治疗，提高疾病的预防和临床诊治效果[4-5]。年美国总统奥巴马正式提出“精准医疗计划”，拟将精准医疗理念渗透到各个医学领域中，并投入大量资源对精准医疗展开深入研究，可见精准医疗是医学发展的大趋势[6]。所谓精准医疗，应在精准诊断的基础上，实现精准治疗、精准预防。仅从分子、基因、蛋白质等水平开展精准医疗目前难以在临床中实现，从分子生物学和临床诊疗技术两个层面同时着手，将更有利于实现膀胱癌的精准诊断和治疗。
膀胱癌精准诊断研究前沿1.传统诊断方法
膀胱癌具有空间上的多中心性、时间上的反复发作性、局部浸润转移和术后复发率高的生物学特点。因此，早期诊断和发现肿瘤对于膀胱癌的治疗和降低术后复发率具有重要意义。目前，膀胱癌的主要诊断方法包括以下几种：影像学检查（超声、CT、MRI）、膀胱镜检查和尿脱落细胞检查。这些检查手段对中晚期膀胱癌患者的诊断率比较高，其中尿脱落细胞学检查和膀胱镜检查是最可靠的诊断方法。传统的尿脱落细胞学检查虽为无创检查，但敏感性低，易受到结石、炎症、出血等因素的影响而出现假阳性结果。而膀胱镜检为有创检查，且对于肉眼见不到的微小肿瘤、原位癌、炎性癌容易造成漏诊。因此，寻找精准、无创、无痛苦、相对经济，能长期随访的膀胱癌早期诊断方法成为近年研究的热点。
2.膀胱癌标志物
近年来报道了大量的膀胱癌标志物，为膀胱癌的精准诊断带来了新的曙光。已获FDA批准可应用于临床诊断膀胱癌的肿瘤标志物包括：膀胱肿瘤抗原（bladdercancerantigen,BTA）、NMP22、ImmunoCyt、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（fibrin/fibrinogendegradationproducts,FDP）以及荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization,FISH）等。目前已有多种相关试剂盒研发成功，在临床应用中结合标准诊断程序，可辅助膀胱癌的诊断和复发监测[7]。
Bell等在一项前瞻性研究中，对比分析了传统尿脱落细胞学、ImmunoCyt、BTAStat以及NMP22在膀胱癌复发、进展预测中的临床价值，收集了91例膀胱癌患者的尿液标本，中位随访48个月，单因素分析结果显示尿脱落细胞学、ImmunoCyt、BTAStat以及NMP22均与患者的无复发生存期相关，且只有尿脱落细胞与患者的无进展生存期相关；进一步多因素分析结果显示，NMP22是唯一与无复发生存期、无进展生存期同时相关的分子标志物，认为NMP22在膀胱癌的复发和进展预测中具有一定的临床价值[8]。Yafi等对比了传统尿脱落细胞学和新型膀胱癌标志物（BTAStat、NMP22和ImmunoCyt）诊断膀胱癌的敏感性和特异性，结果提示尿脱落细胞学、BTAStat、NMP22和ImmunoCyt对膀胱癌的敏感性分别为48%、61%、58%、62%，特异性分别为86%、78%、85%、79%，认为对于高级别肿瘤，尿脱落细胞的特异性最高，NMP22的敏感性最高，二者联合应用可有效提升高级别肿瘤的早期诊断率[9]。进一步多因素分析显示，对于高分期膀胱癌，尿脱落细胞学和NMP22可作为独立的预后判断因素；而对于高级别膀胱癌，尿脱落细胞学、BTAStat、NMP22和ImmunoCyt均可作为独立的预后判断因素[9]。
我们团队利用膀胱癌细胞系T24成功筛选、制备了一种抗膀胱癌特异性的单克隆抗体BCMab1，通过对BCMab1的进一步研究发现了一个全新的膀胱癌标志物AG31（BCMab1抗原），AG31的表达水平与膀胱癌的进展程度和预后水平密切相关，糖基转移酶GALNT1可能是介导AG31表达的主要物质，而FAK信号的激活在AG31的产生过程中扮演了重要角色，认为AG31（BCMab1抗原）可作为全新的生物标志物用于膀胱癌的早期诊断和术后复发监测，具有广阔的临床应用前景[10]。
此外，对于膀胱癌标志物在膀胱癌早期诊断、术后复发监测中的临床价值，还有大量关于端粒酶（telomerase）、透明质酸（hyaluronicacid,HA）和透明质酸酶（hyaluronidase,HAase）、长链非编码RNA（longnoncodingRNA,lncRNA）、DNA甲基化、存活素（survivin）、尿脱落细胞微卫星改变（microsatellitealteration,MA）、血浆游离DNA（cell‐freeplasmaDNA,cfp-DNA）以及循环血肿瘤细胞（circulatingtumorcell,CTC）等的相关报道[11-12]。Roperch等将成纤维细胞生长因子受体FGFR3基因突变和HS3ST2、SLIT2、SEPTIN9基因的DNA甲基化分别作为肿瘤标志物，利用分子生物学方法对例非肌层浸润性膀胱癌患者和例正常患者的尿液标本进行了检测，研究结果显示，FGFR3基因突变联合HS3ST2、SLIT2、SEPTIN9基因的DNA甲基化检测对非肌层浸润性膀胱癌的敏感性和特异性分别为97.6％和84.8％，阴性预测值为99.6%，认为FGFR3基因突变联合DNA甲基化检测对非肌层浸润性膀胱癌具有十分精准的诊断率，可减少患者术后膀胱镜复查次数，在提升患者生活质量的同时也降低了诊疗费用[13]。lncRNA是近年研究的一大热点，有学者指出，lncRNA通过某些重要信号通路调控基因表达水平，从而影响肿瘤细胞生长、增殖、分化以及存活，并强调lncRNA可作为非侵入性的肿瘤标志物对泌尿系肿瘤进行诊断，深入研究lncRNA在肿瘤发生、发展中的功能与分子机制，可为泌尿系肿瘤提供新的治疗靶点[14]。
上述基于肿瘤标志物的多种诊断方法均表现出了一定的潜在临床应用价值，但目前尚无任何一种标志物能够同时具有诊断膀胱癌的高敏感性和高特异性，多个肿瘤标志物联合应用，有望提高膀胱癌早期诊断、术后复发监测的精准性。
3.新型影像学技术
影像学技术在膀胱癌的精准诊断中具有十分重要的意义，几年来，国内外学者相继报道了多层螺旋CT、经尿道膀胱内超声、正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪（positronemissiontomography/
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