基因分型指导华法林个体化医疗
华中科技大学同医院
作者：丁虎 汪道文
随着对血栓栓塞性疾病认识的深入，越来越多的病人将接受抗凝治疗。华法林已被广泛应用于静脉血栓栓塞、心源性脑栓塞的预防（瓣膜病、非瓣膜性心房颤动、房颤电复律）和人工瓣膜置换的抗栓治疗。采取合适的应对策略，来平衡并降低出血和栓塞的风险，在临床工作中具有非常重要的意义。
华法林为香豆素衍生物，是维生素K拮抗剂，影响凝血因子II、VII、IX、X的合成。抗凝作用出现较慢，一般口服后8~12h后才发挥作用，1~3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2~5d。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2.0~3.0。
临床上不同病人的个体差异可以相差十倍以上，如果服用过量则可出现致命性出血，但剂量过低则有血栓风险。因此需要频繁检测患者INR，通过多次调整，经过很长时间的过高或者不足的抗凝才能达到最终适宜的稳定维持剂量。这些因素限制了华法林在临床的使用，尤其对那些急需抗凝（如房颤、人工瓣膜置换、静脉血栓形成）的患者。
新近研究表明遗传、环境因素和药物相互作用对华法林抗凝疗效的影响。其中CYP2C9和VKORC1的遗传变异是个体剂量差异决定因素，种族、年龄、身高、体重、饮食、吸烟、有无肝疾病等以及药物（如：苯妥英钠、胺碘酮）也对华法林剂量有较大影响。
各种影响因素对华法林剂量影响比例分别为：VKORC1约25％，CYP2C19约15％，年龄、身高、体重10％-20％，药物之间相互作用5％-10％，其它因素30％-40％。考虑到遗传因素对华法林剂量的显著影响，基因分型对指导临床上华法林的使用将具有非常重要的意义。
以往临床上华法林的给药方案通常采用首先给予标准剂量,然后临床医生根据每个患者INR值的情况,增加或减少剂量直至INR达到靶标范围内。由于华法林的临床个体用药量差异是由多种因素决定的，美国FDA在年修改了华法林的使用标签，建议在使用华法林前进行基因分型，以警示医生及患者个体的遗传差异可能影响其对药物的反应，但是并没有提供一个使用遗传因素预测华法林个体治疗剂量的可操作性的方法。
近年来随着药物基因组学的不断深入，依赖于药理遗传学的结果而建立起来的华法林维持剂量的模型也不断的出现，由国际华法林遗传药理学协会报道的一项研究显示，在使用例国际标准化比值在2到3之间的用于本研究的数据而建立起来的华法林遗传药理法则，在获得患者的基因型后再根据相应临床资料能精确地计算出该患者所需要的华法林剂量。
美国MayoClinic临床医学中心的研究表明，与既往服用华法林未进行基因测试队列相比，服用华法林前对患者进行基因检测，其用药后总体住院率下降31％，因出血或血栓的总体住院率减少28％。因此在开始应用华法林时对患者进行基因型检测可以降低不良事件的发生率，从而改善应用华法林的安全性和有效性。
医院心血管实验室目前已经完成例患者基因分型指导华法林剂量的调整。其中VKORC1基因分型中GG野生型患者12例，占1.7％，AA突变型患者例，占81.7％，AG杂合型患者例，占16.6％；CYP2C9*3基因分型中AA野生型例，占90.92％，CC突变型1例，占0.14％，AC杂合型63例，占8.94％。
上述分型结果提示：仅考虑遗传因素对华法林剂量的影响，有近25％患者不服用标准华法林剂量。其中有1.7％的患者需要极高剂量，常规标准剂量容易造成血栓形成，而8％的患者需要较低华法林剂量，常规标准剂量有出血风险。下面将结合医院出血及血栓病历来解读如何利用基因分型来指导华法林个体医疗。
病例1：患者，男，60岁，年行冠脉搭桥＋二尖瓣置换术，术后每日口服阿司匹林1片、华法林2.5mg×1/4片抗凝。年起间断出现肉眼血尿，每年数次，多于抗感染治疗后肉眼血尿消失。年9月再次出现肉眼血尿，全程鲜红色，无痛，伴排尿困难、腰部酸胀。年9月11日B超提示肾脏小结石，膀胱内凝血块（8cm×6cm），遂收入院在局麻下行“膀胱镜血块冲吸术”，吸出血块后膀胱各壁及后尿道未见新生物，无明显活动性出血。
患者年9月11日入院后即停用阿司匹林和华法林抗凝，9月12日INR为5.64。给予维生素K后，9月14日INR为1.12，9月19日INR为1.28。基因分型提示患者CYP2CP*3为非常罕见的CC纯合突变型，属华法林极低剂量组，后经过多次调整后华法林剂量为每天1/8片。
病例2：患者，女，43岁，二尖瓣置换术后4年，长期口服华法林增至2片/日，INR仍不能达标（长期在1.5左右），因担心出血风险长期未予以增加华法林剂量。年7月因脑因脑梗塞收治我院神经内科。最后基因检测结果提示患者VKORC1为GG野生型，属华法林极高剂量组，根据遗传药理学算法计算每天口服剂量应改为3片/日。经过多次监测INR每天服用3片后达标。
因此，我们的临床实践证明，通过基因分型按照药理遗传学模型能非常准确有效地指导临床华法林应用，可大大减少INR的检查，降低由于剂量问题（过量或不足）带来的风险。
然而，在临床实践中仍然有20％的个体不能够准确预测,提示与华发林使用剂量相关的其它基因仍然有待进一步发掘。而那些非遗传因素，如禁食、长期使用抗生素、药物之间相互作用、饮食习惯变化、合并肿瘤等对华法林使用剂量也有着显著的影响。
通过基因分型指导华法林使用剂量，虽能明显区分高、低剂量组，但其它非遗传因素也应是华法林临床使用中需要考虑的因素，INR比值仍然是临床实践中的金标准。随着研究的深入和不断改进及药物治疗模式的改变，临床上采取以药物遗传学为基础实行华法林个体化治疗的时刻已经来临。
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