吕朝晖医院
病例介绍
患者男性，67岁，主因“发作性心悸、多汗伴面色苍白3年”入院。
现病史
患者缘于3年前无明显诱因出现憋尿或排尿用力时出现心悸、多汗、伴面色苍白，持续数分钟可自行缓解，未在意。前述症状随时间推移呈逐渐加重的趋势，并出现发作性肢体颤抖、手凉及乏力，严重时伴有头痛，无恶心、呕吐，发作时血压最高达/mmHg，症状持续1~2min可自行缓解，症状消失后血压明显下降。2年前因血压波动明显开始口服“利血平”（具体不详），血压维持在/90mmHg左右。入院前3周于外院行肾上腺CT检查，显示左侧肾上腺内支略粗大。自发病以来，皮肤无明显变薄，无紫纹、痤疮、瘀斑和多血质改变。有肝癌、肺癌及淋巴瘤家族史，否认高血压家族史。
体格检查
身高cm，体重67kg，BMI22.9kg/m2，血压/70mmHg。无皮肤菲薄、紫纹、痤疮、瘀斑和多血质外貌，甲状腺未触及，双肺呼吸音清，无干湿啰音；心率80次/分，律齐。腹软，未及包块，肝脾不大，双下肢无凹陷性水肿。
诊治经过
根据患者发作性头痛、心悸、多汗及面色苍白等交感神经兴奋症状，门诊疑诊为“嗜铬细胞瘤”并收入院。入院后给予特拉唑嗪2mg3/d，血压可维持于/80mmHg左右。实验室检查：血、尿、便常规未见明显异常；血糖、肝肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物、甲状腺及性腺激素水平均未见明显异常。血清皮质醇、ACTH水平及节律均正常，24h尿游离皮质醇水平正常，午夜1mg地塞米松抑制试验显示皮质醇可被抑制（表1）。
表1.血清皮质醇和ACTH节律及1mg地塞米松抑制试验
住院期间进行24h尿儿茶酚胺水平测定，不同时间三次检测均显示尿去甲肾上腺素水平均高于参考值上限（表2）。
表2.24h尿儿茶酚胺测定
肾上腺CT检查示：左侧肾上腺增粗、左肾囊肿，肝胆胰脾CT检查未见异常。盆腔超声示：膀胱前壁占位（图1）；膀胱MRI检查发现膀胱前下壁存在22mm×24mm×26mm类圆形稍短和等T1、长和短T2异常信号结节（图2），初步印象：1、膀胱下壁多血供结节，考虑良性肿瘤及副节瘤（异位嗜铬细胞瘤）可能性最大；2、前列腺中度增生，前列腺中央叶结节；3、左侧股骨头缺血坏死可能性大。进一步行间碘苄胍扫描没有发现异常病灶（图3）。
图1.盆腔超声示盆腔前壁占位
图2.盆腔MRI示膀胱前下壁占位
图3.奥曲肽扫描未见异常
由于嗜铬细胞瘤可能是多发性内分泌腺瘤病的一部分表现，测甲状旁腺激素80.56~81.64pg/ml（参考范围：15~65pg/ml），钙2.09~2.17mmol/L，游离钙1.05mmol/L，无机磷0.83~0.93mmol/L，尿钙磷未见异常。结合临床表现、实验室和影像学检查结果，诊断为“膀胱嗜铬细胞瘤”。
在充分术前准备后，在我院泌尿外科接受“机器人辅助腹腔镜下膀胱肿瘤切除术”，术中见膀胱颈约12点处一直径约3cm的肿瘤。肿瘤组织病理学检结果：（膀胱前壁）嗜铬细胞瘤；免疫组化结果：CgA(+)，Syn(+)，CK(+)，MelanA(-)，CD56(+)，Inhibin(-)，Ki-67(+5%)，CK20(-)，CK7(-)。
知识回顾及病例分析
嗜铬细胞瘤是继发性高血压的常见原因之一，约占成年高血压的0.2%~0.6%，儿童高血压的1.7%，肾上腺意外瘤中约5%为嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤可发生于任何年龄段，常见于40~50岁，女性略多于男性。肿瘤位置多见于肾上腺髓质，可为单侧或双侧，另有约10%发生于髓外组织。
嗜铬细胞瘤的临床表现复杂多变，与肿瘤持续或脉冲式释放儿茶酚胺有关，典型症状为持续性或阵发性高血压，约有48%为阵发性，29%为持续性，另有13%血压正常。嗜铬细胞瘤导致的高血压常有以下特点：
（1）血压波动幅度大；
（2）伴抽搐或直立性低血压，或原因不明的休克；
（3）发作时伴一过性高血糖，白细胞、中性粒细胞升高以及发热等高代谢状态；
（4）急进型高血压；
（5）短期内高血压频繁发作；
（6）一些因素可诱发高血压的发作，如按摩或挤压腹部、特殊姿势、腹压升高、运动、精神刺激及某些药物（如拟交感神经药、组胺、单胺氧化酶抑制剂等）；
（7）手术、创伤、插管、分娩和血管造影时血压骤升或出现休克；
（8）一般降压药治疗反应不佳，特别是出现反常性血压升高。除高血压外，患者还可表现出典型的交感兴奋症状如“头痛、面色苍白、心悸、手抖及出汗”和不典型表现如腹痛、呕吐、心力衰竭、低血压等。
膀胱嗜铬细胞瘤主要起源于膀胱壁内胚胎残余的交感神经丛嗜铬细胞，各年龄段均有发生，女性多见，85%为良性肿瘤，约占异位嗜铬细胞瘤的10%；好发于膀胱颈、膀胱顶及三角区，主要位于膀胱内；大部分为功能性肿瘤，约20%为无功能性。典型临床表现为排尿时或排尿后头痛、头晕，症状持续时间较短，排尿后无需经特殊处理可逐渐缓解。由于嗜铬细胞瘤血供丰富，发生于膀胱部位的嗜铬细胞瘤可引起血尿（约半数出现血尿），部分以血尿为主表现者易误诊为膀胱癌。最近，Jonathan等对例膀胱嗜铬细胞瘤的临床表现（均为白人）进行了总结，其中54.7%（58/）出现高血压，48.1%（51/）有头痛，47.2%（50/）发现血尿，43.4%（46/）出现晕厥或心悸，19.8%（21/）有出冷汗，10.4%（11/）排尿障碍（如尿急、排尿困难）。此外，尚有少数患者出现眩晕、腹痛、呼吸困难等症状。
膀胱嗜铬细胞瘤的诊断包括定性诊断和定位诊断。
（1）定性诊断：
血、尿儿茶酚胺及其代谢产物的测定对嗜铬细胞瘤定性诊断有重要意义，目前最常用的方法是检测尿儿茶酚胺及其代谢产物水平。尿儿茶酚胺反映儿茶酚胺的释放量，非嗜铬细胞瘤性高血压大多正常或仅轻度升高，嗜铬细胞瘤性高血压发作期常成倍升高。尿儿茶酚胺水平诊断敏感性为70%~80%，特异性为80%~90%。该患者入院取尿液样本检测儿茶酚胺水平，发现去甲肾上腺素水平超过参考值上限2倍以上，支持嗜铬细胞瘤的诊断。尿儿茶酚胺代谢产物香草扁桃酸（VMA）的检测受多重因素影响，假阳性及假阴性率较高，诊断嗜铬细胞瘤的敏感性较差（约63%）而特异性较好（约94%）。血浆甲氧基肾上腺素（MN）是儿茶酚胺的中间代谢产物，由于MN主要来源于肿瘤细胞内的儿茶酚胺，影响测定结果的干扰因素较少，诊断准确性更高，敏感性及特异性均可达到90%或更高。Jonathan等研究显示，例患者中有61.3%（65/）的患者VMA、甲氧基肾上腺素或儿茶酚胺水平升高。
（2）定位诊断：
约98%的嗜铬细胞瘤位于腹腔内，85%~90%位于肾上腺髓质。肾上腺外嗜铬细胞瘤最常见于主动脉旁（约75%），膀胱嗜铬细胞瘤约占10%。目前报道的膀胱部位嗜铬细胞瘤直径差异较大，Jonathan等研究中例患者肿瘤平均直径为3.9cm（1.0~9.1cm），年肖泽军报道的病例中直径最大达14cm。定位诊断主要依据影像学表现，除儿童、孕妇及造影剂过敏者之外，CT及MRI检查均可作为定位诊断的首选方法，其敏感性可达90%~95%，特异性50%。嗜铬细胞瘤血供丰富，CT平扫图像以低密度为主，密度均匀，边界清晰，增强后明显强化。体积较大的肿瘤中心可以出现因缺血坏死产生的低密度液化囊变区，少数可见出血及钙化。瘤体较小时CT检查可为阴性。如CT检查阳性不必再行MRI检查，但如果CT检查阴性，而生化检查阳性，可进一步行MRI检查。功能性影像检查包括间碘苄胍（MIBG）扫描及PET检查。MIBG可被嗜铬细胞特异性摄取，因而能区分嗜铬细胞瘤和其他占位性病灶，I-MIBG检查敏感性约77%~%，特异性95%~%，阴性率约4%~10%。PET检查灵敏度略低于MIBG且特异性较低，不作为首选，但可用于MIBG检查阴性患者。本例患者膀胱MRI检查发现多血供结节，虽然I-MIBG检查结果阴性（应考虑假阴性的可能），结合临床症状及尿儿茶酚胺水平，膀胱嗜铬细胞瘤的诊断可以确立。
手术切除是膀胱嗜铬细胞瘤的最佳治疗方法，充分的术前准备至关重要，包括术前2周使用药物扩张血管、扩充血容量和控制血压使心血管功能达到最佳状态，准备方法同肾上腺嗜铬细胞瘤。术前准备目的是使血压、心率及其他器官功能恢复正常，纠正血容量不足并使血容量恢复正常可使肿瘤切除时发生持续性低血压或休克的可能性降至最小。然而，单用α－受体阻滞剂只能使60％左右患者的血容量恢复正常。此外，应限制剧烈体力活动，戒烟戒酒，以免增加儿茶酚胺释放。对有抗药性的高血压或高血压危象患者，术前可分别输注硝普钠、拉贝洛尔或酚妥拉明进行治疗。
点评
自年Ziammerman等首次报告第一例膀胱嗜铬细胞瘤以来，迄今国内外文献报告不到例。本病较为罕见，所占比例不足膀胱肿瘤的0.06%、嗜铬细胞瘤的1.0%。尽管临床表现复杂多变，典型临床特点仍然突出，即血尿以及排尿、膀胱充盈或按压时血压显著升高。然而，约有20%的膀胱嗜铬细胞瘤可以没有任何功能性临床表现。膀胱嗜铬细胞瘤的诊断在临床症状明显时多不困难，但无功能性和隐匿性膀胱嗜铬细胞瘤常容易误诊或漏诊。典型临床特点（如排尿、膀胱充盈或按压膀胱时血压升高）对诊断该病有重要临床意义。本例有发作性头痛、心悸、多汗、面色苍白等典型交感兴奋症状，发作时血压明显升高，据此应该疑诊为嗜铬细胞瘤。由于肾上腺CT检查没有肿瘤性病变，其症状的发作又与排尿或憋尿有关，强烈提示肿瘤可能位于膀胱。因此，认识和了解膀胱嗜铬细胞瘤的典型临床特点是正确诊断该病的前提。
碘－间碘苄胍是目前用于发现肾上腺外嗜铬细胞瘤的最好定位检查，敏感性为75%~83%，特异性为%。然而，对于低功能的肿瘤尤其是肾上腺外病灶可出现假阴性。生长抑素受体或18F－FDG－PET显像对碘－间碘苄胍显像阴性者具有较高的定位诊断价值。
临床上应重视膀胱嗜铬细胞瘤的术后随访。肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性率可达30%以上，且有复发的倾向，膀胱嗜铬细胞瘤也不例外。目前尚缺乏有关术后随访的共识或指南，一般认为，良性、病灶局限的肿瘤不需长期随访；对于功能性肿瘤，无论分期，都需在术后一月内监测VMA、甲氧基肾上腺素和儿茶酚胺，之后每半年一次共两年；如果发现局部或远处转移，第一年每3个月进行一次腹部或盆腔影像学检查，第二年每半年一次，之后每年一次共3年。
《内分泌学高级教程》（宁光）
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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