来源：中国误诊学杂志
膀胱肿瘤组织起源不同，病理组织类型各异，在组织学判断有困难的情况下，常常需要借助免疫组化方法帮助诊断与鉴别诊断。如何选择合适的标志物对膀胱肿瘤进行标记，是病理工作者，特别是基层病理工作者经常感到困惑的问题之一。
膀胱上皮癌标记是膀胱肿瘤免疫组化诊断与鉴别诊断的重要依据，因此选择合适的标志物对膀胱肿瘤进行标记，对病理工作的有很大的帮助。
一、增殖标记
1、Ki-67和MIB-1[4，5]
Ki-67和MIB-1的检测需冰冻组织标本，阳性细胞数目与癌的分期和分级相关，常可预测膀胱上皮癌的复发。MIB表达明显与P53表达有关。
2、增殖细胞核抗原（PCNA）
膀胱癌中PCNA标记指数从5%～90%不等，据报道对预测遗传不稳定性、癌复发、对放疗的反应性以及生存率等有一定帮助。PCNA标记指数30%细胞的二倍体膀胱上皮癌多数不会复发，而标记指数30%的非整倍体的癌常复发。膀胱癌细胞内PCNA表达与核形态测定结果相关联。
二、CK20及CK7
在不同的单层上皮内有广泛表达，包括肺、宫颈、乳腺、胆管、肾集合管、尿路上皮和间皮，而在胃肠道上皮、肝细胞、肾脏的近端小管和远端小管、鳞状细胞上皮内却大部分缺失。因此，CK7抗体主要被用于识别非胃肠道来源的腺癌。而CK20则主要表达于人肠道上皮、胃小凹细胞、膀胱上皮伞细胞和皮肤梅克尔细胞内。CK20这种相对局限的组织分布有助于未明原发灶癌的鉴别诊断，与CK7结合时尤为有效。在良性和反应性增生的膀胱上皮，或者膀胱存在重度炎症时，CK20表达仅局限于表面的“伞”细胞，偶尔见于中间层的细胞。然而，在发育不良和原位癌中这种表达的局限性完全丢失，而呈现出膀胱上皮全层的阳性表达。因此，CK20异常表达在发育不良的诊断中可能有助于辅助形态学特征，在一些发育不良与诊断较为困难的反应性状态的鉴别中具有很大价值。CK20的异常表达也有助于预测膀胱上皮发育不良患者的复发。
大部分膀胱上皮癌CK7及CK20均呈强阳性，因此通过应用其他组织特异性标记可进一步增加CK7和CK20的鉴别价值，例如与前列腺腺癌的鉴别。在前列腺腺癌标本中，CK7阳性率较低，阳性者多呈局灶性阳性，且所有PSA均呈阳性。而所有的膀胱上皮癌PSA阴性。
三、细胞粘附标记
1、E-钙粘着蛋白（E-Cadherin）
E-钙粘着蛋白在人类正常膀胱上皮内的表达呈均质性，细胞呈膜染色。在21%的低分期癌和76%的侵袭性癌中呈异常染色。E-钙粘着蛋白与癌分期之间明显关联性提示E-钙粘着蛋白在癌的侵袭中起作用。E-钙粘着蛋白与存活之间也存在明显关联。E-钙粘着蛋白血清浓度与癌分级、癌的数目以及癌复发有关但与组织切片的免疫反应性没有关系。
2、整合素（Integrins）
正常膀胱上皮不表达α1、α4和α5亚单位，但细胞膜可呈α2和α3。
四、癌基因、抑癌基因和突变基因
有数个癌基因和抑癌基因在膀胱上皮癌的发生中可能起重要的作用。如P53、视网膜母细胞瘤、CerbB-2和ras基因家族等。
1、P53基因
P53抗体在用于福尔马林固定的石蜡切片时需经抗原修复处理。由于固定、标本前处理和抗体结合部位存在差别，染色结果可不同。在膀胱上皮癌中，核P53蛋白免疫反应性与高分级、高分期、血管侵袭、癌的复发和进展、存活以及P53突变等有关联。免疫反应性可能具有独立的预后意义，P53阳性细胞20%的T1期膀胱癌要比阳性细胞20%者进展率高（分别为每年21%和3%）。同样，P53免疫反应性细胞多于20%的原位癌要比阳性细胞较少的病例进展率高（分别每年为86%和16%）。P53与其他因素结合可增加其预后预测价值。P53免疫反应性和DNA非整倍体密切相关，当二者同时出现时则预示侵袭性癌，患者预后不良。同时P53和nm23H-1检测显示与患者预后亦有明显的关联。
2、视网膜母细胞瘤基因
视网膜母细胞瘤基因产物（pRb），在人类所有的组织内均有表达。在视网膜母细胞瘤和其他癌症中有Rb基因的突变性失活和pRb表达减少。在人类癌症中Rb基因改变的两个主要类型是缺失和突变。膀胱癌中Rb基因的改变似乎是轻微的点突变而不是较大的缺失。Rb基因改变是引起侵袭肌肉的高度恶性膀胱癌形成和进展的主要遗传因素之一。30%的高度恶性的乳头状和非乳头状膀胱上皮癌中出现有Rb功能的丢失。Rb功能的丢失与Rb基因位点杂合性丢失以及高度恶性和肌肉侵袭有关。膀胱上皮癌患者生存率降低与pRb表达改变有关。良性膀胱上皮粘膜和没有侵袭的膀胱上皮癌的大部分细胞具有pRb免疫反应性。pRb免疫组化检测为一有用的癌进展标记，但并不作为常规应用。
3、CerbB-2
癌基因c-erb-B2又称为Her-2/neu，编码分子量为ku的穿膜蛋白，对癌基因c-erb-B2的蛋白产物p的病理研究多见于乳腺肿瘤。膀胱上皮癌内p免疫反应性通常出现于细胞膜上，染色的细胞呈弥漫性分布，对表面的细胞和基底细胞并无优先选择。p蛋白在正常和炎性上皮内表达的频率从2%～65%不等，在发育不良中为19%，原位癌为64%。免疫反应性与膀胱上皮癌的分期增高、复发和存活率下降有关。
4、bcl-2
在良性和发育不良的膀胱上皮以及大约半数的膀胱上皮癌内发现有bcl-2的免疫反应性，但在原位癌中却呈阴性。在分级和分期较高的癌中表达下降。bcl-2表达有望作为接受化疗的癌症患者对新佐剂化疗反应的标记物。
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