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吸入全麻对非手术志愿者血浆生物标志物的影

术后神经认知障碍的部分原因可能是全身麻醉药对中枢神经系统的不良影响，特别是在老年患者或因全身性疾病或先前存在的神经病理而易受神经毒性影响的个体中。既往研究已经记录了包括全身麻醉在内的麻醉方式下，外科手术刺激对细胞因子和损伤性生物标志物的反应，但尚不清楚麻醉药物对这些反应的影响程度。本文针对此问题进行研究，结果发表在年9月的BJA杂志上。

方法：

本研究针对59例40~80岁未接受手术的健康志愿者进行了前瞻性队列研究。测定全麻诱导前即刻和全麻诱导后5h的血浆神经损伤和炎症标志物，七氟醚的最低肺泡浓度为1。生物标志物包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）和神经损伤标记物（tau、神经丝发光[NF-L]和胶质纤维酸性蛋白[GFAP]）。

结果：

细胞因子为了检测炎症发生情况，本项目测定了血浆IL-6和TNF-α。这些标记物在基线时不随年龄变化而出现差异（P0.24）。与麻醉前相比，IL-6在麻醉后略有升高（P0.）；而TNF-α无明显变化（P=0.94）（图1）。IL-6中位数在麻醉前为0.60pg/ml，麻醉后1.22pg/ml，TNF-α中位数在麻醉前为2.0pg/ml，麻醉后为2.0pg/ml（图2）。伤害性生物标志物研究中检测血浆tau、NF-L和GFAP作为神经元损伤的标志物，并检测CRP作为血管损伤的指标。基线血浆tau浓度中位数（四分位数范围[IQR]）为4.47（0.96-7.97）pg/ml；血浆NFL中位数浓度为15.1（7.36-22.84）pg/ml。基线tau在不同年龄分组（10年为间隔）间无差异（P=0.21），但基线NF-L随年龄增加而增加，40-49、50-59、60-69和70-80岁的参与者的基线NFL浓度（中位数；pg/ml）分别为11.9、14.1、16.1和21.7（图1）。基线NF-L与年龄的Spearman等级相关系数为0.65，P0.。基线浓度中位数为pg/ml（62-）pg/ml。与NF-L相似，血浆GFAP值随年龄增加而增加（P0.）。基线GFAP浓度（中位数；pg/ml）在40-49、50-59、60-69和70-80岁的参与者中分别为、、和（图1）。基线GFAP与年龄的Spearman等级相关系数为0.51（P0.）。CRP基线浓度中位数为1.62（2.69）mg/ml，各年龄组间无差异（P=0.68）（图1）。与基线相比，大多数参与者在麻醉后5h血浆tau和NF-L降低或保持不变（图2）。3项指标均呈基线（T0）至麻醉诱导后5h（T1）的下降趋势（P0.）。C-反应蛋白在麻醉前和麻醉后5h之间无明显变化（P=0.54）（图2）。Tau、NF-L、IL-6、TNF-α和C反应蛋白的相关系数分别为0.88、0.94、0.、0.82和0.95。图1按年龄分组麻醉前基线的神经损伤性和炎症相关的血清生物标志物。图2全麻前（T0）和全麻后5h（T1）神经损伤性血清生物标志物。条的高度显示每个时间点的中值；点代表单个参与者的数据。结论：对于未接受手术的七氟醚全身麻醉志愿者而言，即使是在老年人中，也不会在麻醉暴露后早期几个小时内因为测量到的血浆生物标志物的浓度急剧升高而导致炎症状态或神经元损伤。麻海新知的述评本项研究的结果提示，接受吸入全麻对于非手术志愿者血浆生物标志物的影响而言，尽管NF-L和GFAP随年龄增加而升高，但生物标志物基线水平仍在正常范围内。麻醉诱导后5h，血浆tau、NF-L和GFAP较基线水平显著降低。麻醉后血浆IL-6显著升高，但无统计学意义（1pg/ml），TNF-α和CRP无明显变化。在这些健康志愿者中，本研究发现与基线值相比，麻醉诱导5h后，血浆神经元损伤标志物tau、NF-L和GFAP发生降低而不是增加。炎症生物标志物CRP无明显变化。反映炎症发生的两个血浆标志物要么没有变化（TNF-α），要么略有升高（IL-6）。本研究中选择检测NF-L和tau的变化，因为它们被认为是神经元损伤和神经退行性疾病的敏感标志物。虽然NF-L、tau和GFAP主要来自神经元组织，但这些生物标志物可以在血浆中检测到，并与AD的发生具有相关性。最近的研究表明，在接受非心脏手术的老年患者手术开始后6h，血浆NF-L和tau浓度分别增加了43%和%。虽然本研究中的基线值相似，但没有看到单独接受麻醉而未行手术后研究对象中这两个标记物的增加。本研究的参与者平均年龄较轻。本研究中仅限于两个时间点，而先前的其他研究中测量了更多的时间点，发现血浆tau在6h内出现最大程度地升高，而NF-L持续缓慢上升至48h。鉴于前一项研究中这两个生物标志物在6h时间点都升高，仅在麻醉后5h没有升高，强烈提示炎症是由外科手术引起的，因此，本研究仅限于两个时间点，而先前的研究测量了几个值，发现血浆tau最大限度地升高约6h，而NF-L持续缓慢上升到48h。本研究中对敏感的损伤生物标记物GFAP和CRP的检测结果提示其水平没有升高，进一步支持了这一结论。七氟醚后血浆神经元损伤性生物标志物出现了意料之外的显著下降。这种下降的机制只能是推测的，但可能与麻醉剂的直接作用引起的这些生物分子的产生减少有关，或者与麻醉剂引起的脑血流量减少引起的清除率减少有关。重要的是，需要用更完整的时间过程进一步证实这一点，因为结果可能是有毒生物分子（例如淀粉样蛋白-b）在中枢神经系统的积聚。这一令人惊讶的下降情况可能表明，手术导致的神经元损伤生物标记物的增加在幅度上可能更大，但至少在早期被麻醉诱导的水平下降所掩盖。在麻醉和手术的情况下，神经元损伤的触发因素被认为源于炎症。手术引起的组织创伤会释放大量的细胞分子，它们会激活先天免疫系统。然后，这种激活的特征是从各种免疫细胞释放急性期细胞因子，如IL-6和TNF-α，包括外周和中枢免疫细胞。手术后的释放通常是几倍的，在不同的个体中变化很大。目前还不清楚麻醉本身是否会导致老年人释放细胞因子。本研究中在七氟醚麻醉诱导后5h可检测到其中一种细胞因子（IL-6）的升高，但幅度很小（1pg/ml）。这可能反映了静脉注射麻醉药物的轻微组织损伤。这项研究证实，即使在老年人接受单纯七氟醚的麻醉，也不会激活生物学上意义重大的炎症级联反应。综上所述，老年人单纯接受七氟醚全身麻醉2h，在诱导后5h测量时，很少或根本没有炎症激活或神经元损伤的生化特征改变。本研究中受试者的基线值显示NF-L和GFAP随着年龄的增加而增加，这可能表明研究设计在风险分层中的有效性。神经元损伤性生物标志物的显著减少可能反映了麻醉诱导的中枢神经系统产生或清除流程中发生的改变，这可能对神经毒性效应的延迟发生模式具有影响。

（编译全智勇述评杨涛）

（公益支持仅供医学专业人士参考

原始文献:DeinerS,BaxterMG,MincerJS,SanoM,HallJ,MohammedI,OBryantS,ZetterbergH,BlennowK,EckenhoffR.Humanplasmabiomarkerresponsestoinhalationalgeneralanaesthesiawithoutsurgery.BrJAnaesth.Sep;（3）:-.

Doi:10./j.bja..04..

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