作者：覃业语（医院）
静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）是恶性肿瘤患者严重并发症之一，发生率为8％～19％[1]，并呈逐渐上升的趋势，成为癌症患者急症中第二大常见死亡原因。肿瘤患者发生VTE的风险比非肿瘤患者高数倍，住院的肿瘤患者及接受化疗患者发生DVT的风险更大。基于人群的研究发现，肿瘤患者及接受化疗患者较正常人群血栓形成的风险分别增加4.1倍和6.5倍[2]。此外肿瘤相关的VTE的发生对肿瘤临床治疗效果及治疗经费的支出都会产生严重影响，如住院患者VTE发病率增加、抗凝药物的使用、出血并发症、VTE复发风险增高及肿瘤治疗的延迟等。本文就一例膀胱癌患者合并左下肢静脉血栓抗凝治疗展开分析，以期为临床合理用药提供参考。
1病史摘要 患者，男，58岁，BSA:1.67m2,ECOG1分，因“‘膀胱癌’术后5年，复发15月”入院。患者于年行“膀胱癌切除术”及“左肾盂癌切除术”，术后病理诊断“膀胱癌”，.08发现“膀胱癌复发”，.12出现左髋部疼痛，查骨盆MRI提示“左髂窝内病变，考虑化脓性感染；双侧骨盆、右侧股骨粗隆间病变，考虑转移瘤”，查骨ECT示“左侧股骨粗隆及髋臼小片状放射性浓聚灶，考虑转移瘤可能”，.01.31行“左盆腔血肿清除术”，术后病理示符合转移性尿路上皮癌。因患者左下肢无法伸直，无法放疗。于.03.06-.06.21行6周期TP方案（紫杉醇mgd1+顺铂40mgd1-3，q3w）化疗，化疗后左下肢肿胀明显消退，2周期、4周期后复查CT肿瘤较前缩小，评价SD，6周期后缩小40%，评估PR，化疗后出现Ⅱ-Ⅲ度白细胞减少，升白治疗后回升，.07.14-.09.17予“紫杉醇mg/q3w”维持化疗4周期，.07.21至.08.03放疗科行姑息放疗，定期予艾朗抗肿瘤骨溶解治疗，期间予“美沙酮40mgq12h”止痛，NRS1分。1月余前，左下肢肿胀明显，进行性加重至膝关节处，伴左下肢伸直不能，无发热、腹痛、尿频、尿急、尿痛等。精神、食欲、睡眠可，体重无下降，二便无异常。 患者既往6年前“心肌梗塞”，治疗后缓解，规律服用“硝酸甘油、卡托普利、曲美他嗪”，现患者无胸闷、心悸等不适。发现“糖尿病”6年，规律服用“拜糖平、二甲双胍”，监测血糖控制于5－7mmol/L，现患者无头晕、头痛等不适。否认“肝炎、结核”等传染病史，否认“高血压、肾病”等重大疾病史，手术史如上述，无输血史，否认药物及食物过敏史，预防接种史不详。体格检查示左髋部局部压痛，未及明显骨擦音、骨擦感，左髋关节活动受限，左下肢中度浮肿伴伸直不能，皮温升高。2治疗过程 入院后完善相关检查，腹部CT评估肿瘤进展，检查提示无明显化疗禁忌，.11.10予更换为“GC”（吉西他滨/泽菲1.6gd1、8+顺铂40mgd1-3q3w）方案第1周期全身化疗。期间予原止痛方案“美沙酮40mgq12h”止痛以及接受“唑来膦酸4mg”抗肿瘤溶骨治疗。血管彩超示“左侧髂外静脉、股总静脉、股浅静脉内实体回声（血栓？）”,予低分子肝素钙注射液IU，皮下注射qd，预防深静脉血栓栓塞和抗凝治疗。经治疗后患者左髋部仍偶有疼痛，但较前明显好转，左下肢肿胀感较前好转，但左下肢仍无法伸直，活动受限。3分析讨论3.1肿瘤患者血栓形成的机制 肿瘤可以通过多种途径影响患者的凝血功能，造成患者的高凝状态，而高凝状态又有助于肿瘤细胞的增殖、浸润和转移，并导致了血栓形成的风险增加。3.1.1肿瘤本身的因素 主要包括三大致病因素即血管内膜损伤、血流速度缓慢和凝血机制异常[3]，分析如下：①肿瘤侵袭造成的血管壁异常，如血管内皮细胞损伤、血管外侵袭、新生血管的形成等，这些因素可导致纤维蛋白原与其他凝血蛋白在血管内过度聚集形成血栓。②肿瘤患者长期卧床及肿瘤压迫血管，可导致血液黏稠度改变，以及湍流发生，使血液淤滞，利于血小板的粘附和聚集，从而形成血栓。③恶性肿瘤细胞可参与激活多种凝血途径，包括产生促凝物质、组织因子、丝氨酸蛋白酶、纤溶蛋白等，形成交联的纤维蛋白单体和纤维蛋白，附着于肿瘤细胞，形成癌栓，阻塞血管。其中组织因子通过与凝血因子Ⅶa结合，触发外源性凝血途径参与促凝集，并且组织因子也可随肿瘤细胞表面脱落的膜微粒进入远处器官，从而促进全身的凝血过程。3.1.2化疗药物的影响 化疗对于患者的凝血功能有着双重影响，既可治疗原发病，又可能加重患者的高凝状态，促进血栓的形成。其机制主要包括以下三个方面[4]：①化疗药物在血液转运过程中可以损伤血管内皮。②化疗药物对癌细胞的杀灭可大量释放促凝物质如肿瘤促凝蛋白。③化疗药物可增加纤溶酶原激活物抑制剂的含量，抑制纤溶活性，致纤维蛋白降解困难。3.2肿瘤相关血栓发生的危险因素 恶性肿瘤患者发生VTE的危险因素依肿瘤的类型、分期及自然病史的不同而异。Khorana等[5]报道某些部位的恶性肿瘤有较高的VTE发生率，在实体肿瘤中发生率依次为胰腺(8．1％)、肾脏(5．6％)、卵巢(5．6％)、肺(5．1％)和胃(4．9％)；恶性肿瘤诊断初期VTE的发生风险最高，VTE发生的风险在住院患者、接受抗肿瘤治疗以及远处转移的患者中更高。有研究报道在分析的各种恶性肿瘤中，诊断时已有转移的患者比无转移患者VTE发生风险高1．4～21．5倍[6]。其他危险因素包括高龄、种族和性别，一些血清学标志物，如组织因子、D．二聚体等[7]。3.3肿瘤相关血栓的治疗 肿瘤相关的血栓在恶性肿瘤患者中发生率高，是导致患者死亡的主要原因之一，严重影响患者的生活质量与肿瘤临床治疗效果，同时也产生巨大的经济负担。因而对恶性肿瘤相关血栓进行密切的监控、及时的治疗以及采取合适的预防措施显得尤为重要。目前的预防治疗手段有机械预防与药物预防。机械预防主要包括弹力袜、间歇充气加压(IPC)、机械足泵等。药物预防包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸钠(fondapa-rinux，因子Xa的直接抑制剂)和维生素K拮抗剂。对于已发生血栓的治疗方法包括手术取栓治疗、介入溶栓治疗和抗凝治疗。①手术治疗适用于未超过48小时的广泛性静脉血栓形成伴动脉血供障碍而肢体趋于坏疽者；出现肢体肿胀、色素沉着、皮炎及溃疡者；大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时。②溶栓治疗能快速的改善影像学和血流动力学异常，但易导致颅内出血、肿瘤转移等严重的并发症，且溶栓的时间窗为14天，随着时间延长溶栓的疗效逐渐降低，因此一般不推荐使用。③抗凝治疗是肿瘤合并血栓的主要治疗方法，一旦确定血栓形成即应开始进行。抗凝治疗时需要注意以下方面：恶性肿瘤病灶处易发生出血，因此抗凝治疗时需加强实验室监测；肿瘤患者血液呈持续性高凝状态，血栓易复发，其抗凝治疗需长期维持[8]。抗凝治疗时需监测患者凝血实验室监测，口服华法林的患者需监测患者INR值。3.4肿瘤相关血栓抗凝治疗药物的选择 NCCN指南推荐肝素或小分子肝素进行起始治疗，治疗时间为5-7天，如果患者无抗凝治疗的相关禁忌症，就应该应用华法林或低分子肝素进行维持治疗，维持时间在深静脉血栓患者为3-6个月，在肺动脉栓塞患者为6-12个月，如果首次血栓形成为自发性或肿瘤为活动性，则维持时间还可延长。对于长期口服华法林治疗的患者，应监测INR值[1]。低分子肝素类药物单一疗法对于近位深静脉血栓或者肺动脉栓塞的患者长期治疗以及防止晚期或者转移癌患者深静脉血栓的复发是首选疗法。美国胸科医师协会第九版抗栓治疗及血栓预防指南认为低分子肝素或磺达肝葵钠治疗，优于静脉或皮下注射普通肝素，推荐对于合并肿瘤且首次发生静脉血栓的患者在长期抗凝治疗时选择低分子肝素治疗，其次可以选择维生素K拮抗剂如华法林，再次可以选择达比加群或利伐沙班[9]。因此可见，低分子肝素类药物可以作为肿瘤合并血栓患者的首选治疗药物，其次可以选择华法林、普通肝素、达比加群、利伐沙班，维持治疗时可以选择低分子肝素类药物或华法林。3.5用药监测及患者教育 了解患者的全身和凝血功能情况，定期进行血液生化检查。对于血液黏稠者鼓励患者多饮水，有利于稀释血液，同时可以指导患者多食富含维生素的新鲜蔬菜和水果，有利于降低血黏度。长期输液或者是反复化疗的患者要制定静脉使用计划，避免同一静脉反复使用化疗药、高浓度刺激性的药物，正确选择注射部位，刺激性较强的化疗药物应取较粗的血运良好的静脉注射。尽量减少或避免下肢静脉穿刺或股静脉置管，因下肢容易并发血栓。长期卧床患者，应鼓励患者增加自主活动，尽量减少卧床休息时间，如膝踝关节的伸屈、抬腿等活动，病情较重的患者家属可以给患者做下肢腿部按摩，以促进血液循环。4总结 VTE是恶性肿瘤的重要并发症之一，与肿瘤患者死亡密切相关。住院及手术的癌症患者都属于VTE的高危人群，在没有抗凝禁忌证时都应予药物预防VTE。在进行抗凝治疗的同时应权衡VTE与出血的风险。并积极行患者教育和防治措施使肿瘤相关VTE的发生率降到最低。赞赏
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